鐵死亡（Ferroptosis）是一種與傳統(tǒng)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死及其他已知細(xì)胞死亡信號通路明顯不同的細(xì)胞死亡信號通路。最近的研究表明鐵死亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中扮演著重要的角色，有望發(fā)展成為一種新的癌癥治療策略。然而，如何針對腫瘤細(xì)胞實(shí)施特異性靶向鐵死亡誘導(dǎo)仍然是一項需迫切解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)俞書宏院士團(tuán)隊與重慶大學(xué)羅忠教授課題組合作，發(fā)現(xiàn)原位礦化組裝單分散無定形含鐵碳酸鈣納米藥物組裝體（碳酸鈣基Fe2+-阿霉素復(fù)合配合物，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG）能協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡和凋亡，研究成果以“Tumor microenvironment-activatable Fe-doxorubicin preloaded amorphous CaCO3 nanoformulation triggers ferroptosis in target tumor cells”為題，發(fā)表在4月29日Science Advances雜志上 (Science Advances 2020, 6(18), eaax1346）。
基于在鈣基仿生生物材料的多年研究積累，研究人員將無定形碳酸鈣和鐵離子-阿霉素通過無機(jī)配位，一步法原位生長出腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性負(fù)載阿霉素-亞鐵離子的無定形碳酸鈣納米制劑，構(gòu)筑出生物可降解的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體（圖1），發(fā)現(xiàn)并證實(shí)其能協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡和化學(xué)凋亡，展現(xiàn)出優(yōu)越的臨床應(yīng)用前景。
圖1.腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體的構(gòu)筑及物理化學(xué)特性
研究人員通過細(xì)胞流式、共聚焦、細(xì)胞活測定、特異性蛋白表達(dá)和DNA ladder等生物學(xué)實(shí)驗和動物模型驗證其療效，并探索這種新型含鐵碳酸鈣-阿霉素組裝體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的生物學(xué)效應(yīng)及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG組裝體不僅具有很好的生物安全性和可降解性，療效也得到了最大程度的提升。阿霉素是最為經(jīng)典的、廣泛應(yīng)用于腫瘤臨床治療的化療藥物之一，這項研究發(fā)現(xiàn)該藥物與二價鐵離子的配位共傳輸能夠最大程度地增進(jìn)其療效，阿霉素不僅能嵌入DNA抑制核酸合成，還能激活腫瘤細(xì)胞線粒體的NOX4蛋白產(chǎn)生雙氧水，進(jìn)而與Fe2+發(fā)生相互作用而產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，誘導(dǎo)BID、AIF和EndoG等蛋白的表達(dá)，從而通過鐵死亡和損傷DNA 的組合效應(yīng)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡，展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景（圖2）。
圖2. 含鐵碳酸鈣藥物組裝體體外誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡效應(yīng)及其分子作用機(jī)制
這項研究所提出的將仿生自組裝碳酸鈣組裝體用于靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞化療凋亡和鐵死亡的協(xié)同治療的策略，將具有非常重要的臨床應(yīng)用意義，也為今后開發(fā)新的腫瘤臨床治療策略和藥物制劑提供一個新途徑。
該研究受到國家自然科學(xué)基金委創(chuàng)新研究群體、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項目、中國科學(xué)院納米科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、合肥綜合性國家科學(xué)中心等資助。
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