無定形碳酸鈣（Amorphous calcium carbonate，因此也叫ACC鈣，或非結(jié)晶鈣）是一種在自然生物體內(nèi)存在的多功能材料，也可以通過化學(xué)合成獲得。
1、無定形碳酸鈣的結(jié)構(gòu)特征和特性
早在20世紀(jì)初，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了生物源無定形碳酸鈣（無定形碳酸鈣）。這種物質(zhì)在甲殼類動物的外骨骼、金頭鯛的腸腔和小龍蝦的胃石中都能找到。無定形碳酸鈣在水分存在下會轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的方解石晶體，但在一些生物體中，它能保持無定形狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，這些生物體內(nèi)含有一些特殊的物質(zhì)，如磷酸檸檬酸鹽，能幫助穩(wěn)定無定形碳酸鈣。這種機制不僅讓我們更了解無定形碳酸鈣的穩(wěn)定化，還促進(jìn)了在實驗室中制備穩(wěn)定無定形碳酸鈣的方法，并推動其在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
?。?）無定形碳酸鈣的結(jié)構(gòu)特征
物質(zhì)的生物相容性和生物降解性是評估其是否適合藥物遞送的關(guān)鍵因素。
最近，以碳酸鈣為基礎(chǔ)的載體已被證實具有生物降解性并可安全通過腎臟排泄。碳酸鈣的酸敏感性使其能夠在低pH環(huán)境中釋放藥物。基于碳酸鈣結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有優(yōu)勢，無定形碳酸鈣還具有優(yōu)于其他晶體形式的特性，無定形碳酸鈣的形狀不規(guī)則，其密度和硬度與晶體無明顯差異。值得注意的是，使用低溫透射電子顯微鏡顯示，無定形碳酸鈣由約2納米的微小簇組成。單個無定形碳酸鈣顆粒的聚集而不是物理融合的團(tuán)聚體形成具有多孔特性和高比表面積的較大納米簇，可以改善藥物輸送并加速藥物釋放。碳酸鈣的溶解度取決于其結(jié)構(gòu)中存在的水分子。實驗研究表明，無定形碳酸鈣結(jié)構(gòu)攜帶的水量最少，溶解度最高，有利于藥物的生物利用度。
（2）無定形碳酸鈣分解產(chǎn)物的特性
無定形碳酸鈣在酸性條件下分解生成Ca2+和CO2。Ca2+是細(xì)胞內(nèi)重要的信號分子，而CO2微泡可提高超聲成像的對比度。由于這些特性，無定形碳酸鈣有可能成為一種有價值的、生物相容性的診斷造影劑載體超聲成像。
此外，研究表明，微泡在超聲照射下會“爆炸”，導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制，腫瘤細(xì)胞壞死。酸性腫瘤環(huán)境中氣泡的產(chǎn)生有助于監(jiān)測腫瘤的積累和靶向抗腫瘤治療。Ca2+參與調(diào)節(jié)細(xì)胞機制和通路；它激活炎癥相關(guān)信號通路，抑制程序性細(xì)胞死亡配體，增強T細(xì)胞對外源抗原的敏感性。
?。?）無定形碳酸鈣的核殼結(jié)構(gòu)
為保護(hù)無定形碳酸鈣免受水性環(huán)境的影響，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所長聘教授劉玉玲及團(tuán)隊設(shè)計了一種具有生物相容性和防水性的保護(hù)殼。這個保護(hù)殼可增強無定形碳酸鈣在體外和體內(nèi)的穩(wěn)定性。
使用脂質(zhì)包裹的無定形碳酸鈣有很多優(yōu)點，比如更容易進(jìn)入細(xì)胞，并通過修改脂質(zhì)層來增強藥物輸送系統(tǒng)的靶向性。脂質(zhì)層可以阻止水分子自由擴散，如果結(jié)合聚乙二醇（PEG），可以在膜周圍形成水合層，有效保護(hù)脂質(zhì)分子的疏水部分。沒有PEG時，帶負(fù)電的脂質(zhì)在鈣離子存在下會快速自組裝在無定形碳酸鈣納米粒子周圍，形成多層結(jié)構(gòu)，作為防水保護(hù)層。同時，水溶性和柔性聚合物分子可以在脂質(zhì)層表面形成“云”，提供有效的空間保護(hù)，減少脂質(zhì)體與血液成分的相互作用。脂質(zhì)層的組成與細(xì)胞膜相似，可以促進(jìn)藥物進(jìn)入細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)釋放藥物。某些保護(hù)殼結(jié)構(gòu)可以使藥物在細(xì)胞外完全釋放，而不需要進(jìn)入細(xì)胞。可滲透的SiO2殼與無定形碳酸鈣藥物核心結(jié)合，形成核殼納米結(jié)構(gòu)，允許酸性環(huán)境觸發(fā)藥物釋放，同時防止藥物泄漏，提高藥物穩(wěn)定性。核殼結(jié)構(gòu)對蛋白質(zhì)類藥物的口服給藥也有新的應(yīng)用前景。
2、無定形碳酸鈣在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
與晶體碳酸鈣不同，無定形碳酸鈣具有獨特的非晶態(tài)結(jié)構(gòu)，使其在體內(nèi)的穩(wěn)定性和生物相容性顯著提升。良好的生物相容性和生物降解性，使得無定形碳酸鈣在幫助緩解骨質(zhì)疏松、增加骨密度、加速骨折愈合、幫助緩解炎癥（中和體內(nèi)酸性環(huán)境）、抗腫瘤藥物的靶向遞送、調(diào)節(jié)免疫功能等多個領(lǐng)域具體廣闊的應(yīng)用前景。
?。?）抗腫瘤藥物的靶向遞送
為了減少藥物對正常組織的損害，科學(xué)家們正在研究功能化的納米載體。相比傳統(tǒng)的微米級碳酸鈣，納米級的無定形碳酸鈣能更好地在腫瘤部位聚集，延長藥物的滯留時間，增強療效。
目前，很多藥物輸送系統(tǒng)面臨的問題是藥物在目標(biāo)部位釋放不充分。大顆粒的納米藥物滲透性差，小顆粒的雖然滲透性好，但在體內(nèi)清除得太快，難以在腫瘤部位積累。設(shè)計腫瘤靶向載體時，需要同時考慮藥物釋放和滲透性?；跓o定形碳酸鈣的系統(tǒng)通過“剝洋蔥”式的多層遞送，可以確保納米顆粒深度滲透腫瘤組織。
此外，腫瘤環(huán)境通常較酸性，這對無定形碳酸鈣納米粒子的藥物釋放非常有利。無定形碳酸鈣在酸性環(huán)境中會與氫離子反應(yīng)，特異性地釋放藥物，同時還能抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲。無定形碳酸鈣的水不穩(wěn)定性也是藥物快速釋放的關(guān)鍵。
長期化療會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性，而納米碳酸鈣/DNA共沉淀可以作為一種在基因?qū)用婵朔嗨幠退幮缘牟呗?。通過同時遞送化療藥物和基因治療藥物，無定形碳酸鈣有望提高抗腫瘤治療的效果。此外，無定形碳酸鈣與造影劑結(jié)合，還能改善腫瘤成像效果。
?。?）調(diào)節(jié)免疫功能
免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）是一種增強腫瘤免疫反應(yīng)的方法。它通過細(xì)胞內(nèi)鈣離子（Ca2+）失衡，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激和線粒體損傷。我們設(shè)計了一種基于碳酸鈣的納米顆粒，能在低pH環(huán)境中釋放姜黃素，引起線粒體內(nèi)鈣超載，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡并激發(fā)免疫反應(yīng)。奧沙利鉑和DOX等化療藥物也能誘導(dǎo)ICD，增強抗腫瘤免疫。
ICD誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞會釋放信號，吸引免疫細(xì)胞，像疫苗一樣引發(fā)全身免疫反應(yīng)。無定形碳酸鈣納米顆粒不僅能單獨誘導(dǎo)ICD，還能作為載體遞送藥物，改善抗腫瘤效果。無定形碳酸鈣通過消耗腫瘤酸性環(huán)境中的酸，釋放腫瘤細(xì)胞中的信號，促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和抗腫瘤活性。此外，無定形碳酸鈣納米顆粒還能抑制巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，增強化療和免疫治療的效果。
無定形碳酸鈣納米顆粒通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣水平和靶向藥物遞送，發(fā)揮了獨特的抗腫瘤作用，增強了化療和免疫治療的協(xié)同效果。
?。?）補鈣
與常見的結(jié)晶碳酸鈣相比，無定形碳酸鈣具有更高的溶解度和生物利用度，使其成為一種高效和容易獲得的膳食鈣源。
無定形碳酸鈣的生物利用度比結(jié)晶碳酸鈣高出約40%，臨床試驗表明穩(wěn)定的無定形碳酸鈣具有較高的吸收率，這可能是更有效的鈣補充劑。
此外，實驗比較天然無定形碳酸鈣（小龍蝦來源的胃石粉）和合成的無定形碳酸鈣與兩種市售的鈣補充劑（碳酸鈣和檸檬酸鈣）的結(jié)合，揭示了無定形碳酸鈣在治療骨質(zhì)流失方面具有顯著的潛力，并且它可以預(yù)防代謝性骨病和骨質(zhì)疏松癥。
骨質(zhì)疏松癥是一種常見的漸進(jìn)性骨病，以骨密度降低、骨穩(wěn)態(tài)紊亂為特征。然而，現(xiàn)有的治療藥物面臨以下問題：如高劑量、低生物利用度和毒性副作用。促進(jìn)成骨細(xì)胞再生對于治療骨質(zhì)疏松癥，補鈣是其中之一。
為了提高水的組織靶向性可溶性鈣補充劑，Wang等人構(gòu)建了一個無定形碳酸鈣為基礎(chǔ)的四環(huán)素（Tc）修飾和辛伐他汀（Sim）修飾負(fù)載磷脂-無定形碳酸鈣混合納米顆粒用于治療骨質(zhì)疏松癥靶向遞送（TC/無定形碳酸鈣/Sim）。靜脈注射后，它發(fā)揮原位鈣補充和促進(jìn)成骨的信號激動劑Sim的靶向遞送的雙重協(xié)同作用，成骨細(xì)胞通過補充鈣和Sim的結(jié)合，優(yōu)于非靶向系統(tǒng)或單一療法治療骨質(zhì)疏松癥。有趣的是，Tao等人使用無定形碳酸鈣的水/pH響應(yīng)性來設(shè)計骨質(zhì)疏松微環(huán)境響應(yīng)TC修飾和單硬脂酸甘油酯涂層無定形碳酸鈣（TMA）/Sim納米平臺用于口服給藥。TMA實現(xiàn)了固體鈣補充劑的積累骨質(zhì)疏松部位和骨質(zhì)疏松癥的快速退化微環(huán)境高效完成液體轉(zhuǎn)化。
根據(jù)其鈣含量和物理特性無定形碳酸鈣有望成為一種優(yōu)良的鈣補充劑。
納米級無定形碳酸鈣具有安全、無毒、可降解、響應(yīng)性強、資源豐富及應(yīng)用廣泛等優(yōu)勢。與其他無機納米材料不同，無定形碳酸鈣可以在體內(nèi)分解生成Ca2+，這參與了生物體內(nèi)生理和病理過程的調(diào)節(jié)。雖然無定形碳酸鈣在正常水相大氣條件下不穩(wěn)定，但它顯示出比晶態(tài)碳酸鈣更高的反應(yīng)性。不論是腫瘤靶向遞送、促進(jìn)骨再生、免疫調(diào)節(jié)，還是增強成像，都強烈建議對無定形碳酸鈣納米顆粒進(jìn)行功能化改造，以實現(xiàn)更好的治療效果。
資料來源：藥咖薈、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所長聘教授劉玉玲及團(tuán)隊《Unlocking the Potential of Amorphous Calcium Carbonate: A Star Ascending in the Realm of Biomedical Application》
|
